70億交易背后的科學(xué)狂人：黃超蘭的創(chuàng)新藥故事
非典型的創(chuàng)業(yè)路徑，或許是國內(nèi)生物創(chuàng)新藥的一個(gè)新解法。
因?yàn)閷⒁豢钸€未進(jìn)臨床的原創(chuàng)新藥，賣了70億元，甚至許多行業(yè)內(nèi)人士都是第一次知道了黃超蘭和她所創(chuàng)立的昱言科技。
7月11日，法國藥企益普生宣布就藥物分子FS001與昱言科技達(dá)成合作：昱言科技將這款A(yù)DC（抗體-藥物偶聯(lián)物）藥物在全球范圍內(nèi)的開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利許可給益普生，潛在總交易額為10.3億美元。
交易很快引發(fā)關(guān)注。益普生是一家擁有近百年歷史的大型跨國藥企，今年在ADC領(lǐng)域的出手僅兩筆，而昱言科技只是一家成立僅3年、目前維持在20人左右的初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)，有些“橫空出世”的意味。
在近兩年整個(gè)ADC對外授權(quán)的熱潮下，這卻是一個(gè)非典型的創(chuàng)業(yè)故事。
相較與國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)始人多數(shù)都出自國外知名藥企，之后歸國創(chuàng)業(yè)。黃超蘭長期從事基礎(chǔ)研究，在這筆交易披露之前，她更為行業(yè)所熟知的是臨床和學(xué)術(shù)身份——北京協(xié)和醫(yī)院疑難重癥及罕見病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行副主任、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院終身教授、清華—北大生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員等。
結(jié)果，她第一款藥就做成了。
她身上有著濃濃的“科學(xué)狂人”的味道，有一套可以上升到“平臺”“系統(tǒng)”級別的創(chuàng)新方法論，從靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，就有別于現(xiàn)有國內(nèi)的藥物研發(fā)流程。
“就像到了一個(gè)兇案現(xiàn)場，科學(xué)家是那個(gè)偵探。水平低的偵探看到一把刀，就認(rèn)定這是兇器，然后就圍繞這個(gè)去證明那個(gè)人是兇手，整個(gè)過程就是去驗(yàn)證他的‘假設(shè)’，很容易走錯(cuò)路。而我是要搜集所有的證據(jù)，整個(gè)房間的人證、物證等等，都要有。”黃超蘭覺得現(xiàn)在做藥直接從小白鼠開始，就像是在一個(gè)完全虛擬的環(huán)境里探索事物。她認(rèn)為，一定要從病人身上搜集“證據(jù)”，這才是第一步。
FS001就展示了令人驚訝的藥效和研發(fā)速度。從2021年開始立項(xiàng)，到做成一個(gè)藥物分子，只用了兩年時(shí)間。相較之下，傳統(tǒng)的藥物研發(fā)流程到這個(gè)節(jié)點(diǎn)，一般需要5~7年。
整個(gè)海外交易也很高效，“只用了大半年時(shí)間”。前期的一段時(shí)間，黃超蘭讓公司技術(shù)出身的高管去談判，團(tuán)隊(duì)沒有商務(wù)經(jīng)驗(yàn)，走了一些彎路。“后來我們在國外找到一個(gè)很專業(yè)的BD（商務(wù)拓展），再加上我、COO以及業(yè)務(wù)高管臨時(shí)組成了談判團(tuán)隊(duì)，我5月加入，7月中旬就完成了交易。”行業(yè)常規(guī)的海外授權(quán)交易，周期一般以年來計(jì)算。
她也并沒有因此趁熱打鐵去融資。在2021年拿到一筆超億元的首輪融資之后，黃超蘭對資本的態(tài)度就是“合則來”。她十分在意投資機(jī)構(gòu)對公司的認(rèn)知和定義，就算在生物制藥領(lǐng)域資本遇冷，整個(gè)行業(yè)都在找現(xiàn)金流的情況下，她也會因?yàn)椤肮乐档汀倍芙^投資。
在她的理解中，首款產(chǎn)品在短時(shí)間內(nèi)就授權(quán)成功，就是對公司體系的認(rèn)可。目前，昱言科技在研的有十幾條管線，靶點(diǎn)涵蓋腫瘤、自身免疫領(lǐng)域的多個(gè)適應(yīng)癥，“并且都瞄準(zhǔn)了First-in-Class（原始創(chuàng)新），這是我們跟別人最不一樣的地方。”
交易環(huán)節(jié)的打通，對于她最大的意義就是可以更自主地調(diào)控節(jié)奏，而不是依賴于融資這唯一的一條路。
“做公司都有風(fēng)險(xiǎn)，但是對比其他所謂的蛋白質(zhì)組公司，我們第一，資金流很健康；第二沒有拼命招人，都是控制在二十幾個(gè)人，其他的同類型公司上來就一百多人了?！秉S超蘭認(rèn)為對于一家初創(chuàng)公司來說，這樣風(fēng)險(xiǎn)最小。
2022年，她本來計(jì)劃是想靠著已初有成果的FS001融一大筆錢，把管線往臨床階段推?，F(xiàn)在，她也不想去跟行業(yè)“較勁”了，不過最終還是想完整地做出一款藥的，只是節(jié)奏變了。
“我可以賣一個(gè)管線，手上就有足夠的錢去把我喜歡的一些管線推到臨床，現(xiàn)在這個(gè)可能性已經(jīng)存在了?！秉S超蘭說。
她正在把昱言科技變成一個(gè)“歐美范兒”十足的創(chuàng)業(yè)公司。在生態(tài)系統(tǒng)相對發(fā)達(dá)的歐美制藥行業(yè)，有一大批科學(xué)家一開始創(chuàng)業(yè)就是小團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)，以賣管線來維持生存和積攢能力。這些公司都帶有創(chuàng)始人極其個(gè)人化的印記，也往往代表著整個(gè)行業(yè)最前沿的創(chuàng)新趨勢。
于黃超蘭而言，創(chuàng)業(yè)并不是她意料之中的事，但在當(dāng)下的環(huán)境里，這類擺脫了“大軍團(tuán)作戰(zhàn)”固有思維模式的創(chuàng)業(yè)路徑，或許是這個(gè)時(shí)代下的新解法。
1? 非典型科學(xué)家創(chuàng)業(yè)者
黃超蘭算是“半路出家”。
在本科畢業(yè)后，她先是去中學(xué)當(dāng)了幾年教師，發(fā)現(xiàn)并不適合這條路，于是重回校園攻讀物理化學(xué)專業(yè)。受博士導(dǎo)師啟發(fā)，她進(jìn)入了質(zhì)譜技術(shù)研究領(lǐng)域，這為接下來的創(chuàng)業(yè)之路打下重要基礎(chǔ)。
發(fā)明于物理學(xué)家的質(zhì)譜技術(shù)，原本是化學(xué)領(lǐng)域中非常重要的分析方法，最初科學(xué)家只是將它用于分析元素，小分子和中型分子，而由于生物中的大分子比小分子大成千上萬倍，且結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，因而質(zhì)譜技術(shù)和生物學(xué)相隔很遠(yuǎn)。
直到2002年，諾貝爾化學(xué)獎?lì)C給了“發(fā)明了電噴霧和MALDI兩個(gè)離子化方法”的兩位科學(xué)家，質(zhì)譜技術(shù)才走進(jìn)生命科學(xué)領(lǐng)域。隨著2003年人類基因組測序的完成，“后基因組時(shí)代”到來，人們發(fā)現(xiàn)基因組學(xué)信息不能完整闡釋復(fù)雜疾病的發(fā)生與發(fā)展，人類由此對基因組下面的轉(zhuǎn)錄、蛋白和代謝的解讀需求變得更高。
這其中，蛋白質(zhì)是生命活動的功能執(zhí)行者，蛋白質(zhì)組學(xué)也成為其中最重要的研究領(lǐng)域。于是，“看清楚”蛋白質(zhì)的組成、結(jié)構(gòu)，判斷生物大分子的身份功能就格外重要，質(zhì)譜逐漸成為其中最強(qiáng)勁的工具之一。
黃超蘭后來前往美國，進(jìn)入的就是蛋白質(zhì)組學(xué)之父John Yates的實(shí)驗(yàn)室。這一待就是8年，在此期間，黃超蘭補(bǔ)充了基礎(chǔ)生物學(xué)和生物信息學(xué)的知識，加上之前的學(xué)術(shù)履歷，她有了深度的交叉科學(xué)研究背景。
2013年，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心籌建，受到邀約的黃超蘭帶著前沿技術(shù)回國。在此工作期間，正是在接觸了諸多科學(xué)家和臨床醫(yī)生之后，她發(fā)現(xiàn)了制藥的困境：許多基礎(chǔ)生物學(xué)的研究人員以發(fā)論文為主，但真正解決臨床問題是要以轉(zhuǎn)化為主，而科研文章上的研究成果往往很難直接轉(zhuǎn)為真正解決人體問題的結(jié)果。
難點(diǎn)就在于基礎(chǔ)生物學(xué)體系中的研究，主要是研究假設(shè)為主，從動物模型開始實(shí)驗(yàn)。“但動物和人體機(jī)制還是相差太大了，由此導(dǎo)致許多藥物在后續(xù)的臨床階段存在非常高的失敗率?！贬t(yī)療行業(yè)常用一句著名的“諺語”——十年十億美金，來描述這個(gè)過程的復(fù)雜度。
從動物開始，再到人體，靶點(diǎn)如何能精準(zhǔn)？“為什么ADC賽道這么卷？因?yàn)橹挥猩贁?shù)藥物靶點(diǎn)被驗(yàn)證有效，大多還是從文獻(xiàn)上看過來。大家都沒有技術(shù)實(shí)力去開發(fā)靶點(diǎn)，于是造成靶點(diǎn)集中?！?span style="color:rgb(0,112,192);">黃超蘭一開始就決定不跟隨，這是國內(nèi)初創(chuàng)藥企的典型策略，她要用自己的專長蛋白質(zhì)組學(xué)去找創(chuàng)新靶點(diǎn)。
與此同時(shí)，2015年，她觀察到精準(zhǔn)醫(yī)療成了風(fēng)口，但當(dāng)時(shí)的精準(zhǔn)醫(yī)療主要被基因測序工具所壟斷。她有些“不服氣”，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與基因之間的相互作用狀態(tài)應(yīng)該更能直接反映疾病的發(fā)生、發(fā)展?fàn)顩r，這也是精準(zhǔn)診斷疾病的核心方法。
但還是技術(shù)門檻高，數(shù)據(jù)的可及性低，不是行業(yè)首選。她開始利用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)及其他多組學(xué)技術(shù)的整合，輔以生物、化學(xué)生物學(xué)等其他跨學(xué)科領(lǐng)域的技術(shù)和手段，大規(guī)模地發(fā)掘基于疾病問題和臨床隊(duì)列的生物標(biāo)志物，最終完成了自身技術(shù)方法論的開發(fā)。
這個(gè)技術(shù)的突破花了6年時(shí)間。她還是一貫的思維，并不像一個(gè)純粹的研究者，“發(fā)論文隨時(shí)都可以，但要做出可轉(zhuǎn)化的、可被驗(yàn)證的成果，就要花很長時(shí)間?！?/p>
她那時(shí)候還沒有強(qiáng)烈的創(chuàng)業(yè)想法，但似乎都在為后來的創(chuàng)業(yè)做鋪墊。
2021年，TMT、消費(fèi)互聯(lián)網(wǎng)的投資風(fēng)口勢弱，國內(nèi)外投資機(jī)構(gòu)遍地尋找標(biāo)的。巢生資本找到了黃超蘭，雙方?jīng)Q定利用整合多組學(xué)推動靶點(diǎn)臨床轉(zhuǎn)化，昱言科技由此誕生。獲得紅杉中國、源碼資本、招銀國際等機(jī)構(gòu)共計(jì)超億元的首輪投資。
此前曾有媒體統(tǒng)計(jì)過近70位生物醫(yī)藥上市企業(yè)創(chuàng)始人的職業(yè)路徑，最常見的就是先在國外積累研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，然后歸國擔(dān)任跨國藥企的國內(nèi)高管或國內(nèi)藥企高管，把藥物研發(fā)能力應(yīng)用在國內(nèi)市場，加深對此的理解。藥物研發(fā)能力是這群人創(chuàng)業(yè)的根本，而對國內(nèi)市場的理解，則是最重要的創(chuàng)業(yè)動機(jī)。
從這個(gè)層面來看，黃超蘭的創(chuàng)業(yè)路徑并不常規(guī)。
2? 還是要做出一款藥
在成立昱言科技之后，黃超蘭將此前研究中的一個(gè)靶點(diǎn)拿來驗(yàn)證這套技術(shù)是否能成藥，也就有了FS001。
過程很順利。2022年時(shí)，F(xiàn)S001就有機(jī)會讓黃超蘭再融一筆錢。但創(chuàng)新藥融資大環(huán)境不好，許多投資者對新技術(shù)的信心和耐心有限，“很多人不懂昱言的價(jià)值，甚至不看昱言是做什么的，只想壓低價(jià)格‘撿便宜’”。
她原本想融足夠多的錢，直到把FS001推上市。因?yàn)閮r(jià)值一直被低估，她還是果斷放棄了融資，選擇“曲線”出海交易，先完成整個(gè)技術(shù)平臺的商業(yè)閉環(huán)。
運(yùn)氣不錯(cuò)，昱言科技恰好站上了ADC出海的風(fēng)口上。
根據(jù)行業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年~2024年4月，國產(chǎn)ADC出海的交易金額接近400億美元。2023年12月，百利天恒更是將一款A(yù)DC藥物以84億美元價(jià)格授權(quán)給百時(shí)美施貴寶，創(chuàng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥的出海紀(jì)錄，以及全球ADC領(lǐng)域單個(gè)資產(chǎn)總交易額最大的紀(jì)錄。
昱言科技的主攻戰(zhàn)場為癌癥，大方向是尋找蛋白的表達(dá)差異，再轉(zhuǎn)化為抗癌靶點(diǎn)，以及開發(fā)相應(yīng)的藥物?！癆DC是最吻合的領(lǐng)域，因?yàn)樗荒敲搓P(guān)心功能的因果關(guān)系，只關(guān)心蛋白在癌癥和正常組織的表達(dá)差異”，昱言生物首席科學(xué)官黎瑋曾介紹。
FS001很快吸引了多家跨國藥企的關(guān)注。據(jù)黃超蘭介紹，最初有五六家企業(yè)接觸，同時(shí)跑到最后的有兩家，直到最終選擇了益普生。FS001正處于臨床前開發(fā)的最后階段，益普生方面表示，“我們準(zhǔn)備啟動Ⅰ期臨床試驗(yàn)，將在選定的實(shí)體腫瘤類型中評估FS001?！?/p>
基于此前在精準(zhǔn)醫(yī)療上的研究，她還設(shè)置了IVD（體外診斷）部門。
即便在生物藥上走通了流程，她也沒打算“放棄”這個(gè)第二大業(yè)務(wù)部門。在此前融資時(shí)，關(guān)注生物藥和IVD的投資機(jī)構(gòu)，黃超蘭都有接觸，有的直接說，選其一就投，被她拒絕了。直到現(xiàn)在，還是很多人不理解，畢竟整個(gè)生物醫(yī)藥圈，這種業(yè)務(wù)架構(gòu)的公司幾乎沒有。
黃超蘭則認(rèn)為她實(shí)際上是做“發(fā)動機(jī)”，至于這個(gè)技術(shù)到底是用在飛機(jī)上，還是高鐵上，都要基于未來的資金量?！百Y金夠的話，兩個(gè)賽道都做，不夠的話在考慮?！?span style="color:rgb(0,112,192);">因?yàn)閺牡鞍捉M學(xué)的角度去看，這兩個(gè)完全不同的賽道，底層邏輯是相通的。
昱言科技選的IVD診斷產(chǎn)品聚焦于精神類疾病，如抑郁癥、雙向情感障礙等。這也是不常見的選擇，據(jù)黎瑋介紹，過去這類疾病主要依靠問卷的方式來診斷，主觀性和誤診率很高，“我們認(rèn)為可以用血液中蛋白表達(dá)水平來做輔助診斷，這更客觀。”
目前，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的抑郁癥相關(guān)生物標(biāo)志物，并開發(fā)了針對這個(gè)標(biāo)志物蛋白質(zhì)表達(dá)水平的診斷產(chǎn)品，這同樣是全球首創(chuàng)的產(chǎn)品。
有投資人建議黃超蘭干脆專注于IVD市場，畢竟相較于研發(fā)周期長且風(fēng)險(xiǎn)較高的新藥研發(fā)，面向C端的IVD市場更大，黃超蘭的技術(shù)優(yōu)勢可能會更明顯。但這意味著要去自建一個(gè)大的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，這并不是她當(dāng)下最理想的選擇，她還是會選擇合作伙伴來代理。
“馬斯克也是既做特斯拉，又做火箭?！秉S超蘭對馬斯克推崇備至。
她也有“世俗”的一面，有一段時(shí)間，團(tuán)隊(duì)在“做服務(wù)掙錢”，這塊業(yè)務(wù)占比并不多，但能為企業(yè)創(chuàng)造現(xiàn)金流，這是她規(guī)劃的安全墊。
她的行為“特立獨(dú)行”，但在她的理解中，昱言科技就是要做一家“百年老店”，而不是“炒概念”。她沒有大公司的運(yùn)營經(jīng)驗(yàn)，但警惕于擴(kuò)張。她強(qiáng)制性地將公司控制在20人的規(guī)模，分布于三個(gè)地點(diǎn)：北京蛋白質(zhì)組研發(fā)中心，上海轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研發(fā)中心，以及無錫的IVD部門。
“錢都要用在刀刃上”，黃超蘭對員工的選擇有些“苛刻”，“我會直接跟面試者說，你也許要干十個(gè)人的活，如果抱著‘來打工’的心態(tài)，那昱言科技不適合你?！彼f的并非是從工作量的角度，她在意“全能性”，否則很難落地她的想法。
接下來，她還是想體驗(yàn)一次“全活”——完整地把一款藥推到上市。過程中，她可能還需要繼續(xù)賣管線，也可能會面臨各類組織擴(kuò)張所帶來的管理問題，但在她看來，“沒有目標(biāo)才是最苦惱的，現(xiàn)在有了目標(biāo)，需要做的事情就是尋找各種路徑完成它。”
本文轉(zhuǎn)載于公眾號：中國企業(yè)家雜志，原文標(biāo)題為：“協(xié)和女教授創(chuàng)業(yè)，一款藥賣了70億”。
