乙肝在研新藥機制與潛力分析
編者按：全球大約有2.57億乙肝（HBV）患者，近50%集中在11個國家，包括中國。與龐大和日益增長的乙肝疾病負擔(dān)相對應(yīng)的是，目前批準(zhǔn)的乙肝法標(biāo)準(zhǔn)治療方案（standard of care，SOC）僅限于核苷或核苷類似物（抑制病毒聚合酶），還有注射干擾素α（刺激免疫系統(tǒng)對感染的反應(yīng)）。這些標(biāo)準(zhǔn)療法只能抑制病毒而無法治愈，導(dǎo)致患者需要長期服藥，可能面臨重大副作用。因此急需創(chuàng)新的乙肝療法，使患者的生活質(zhì)量盡早得到改善。
今年的7月28日 “世界肝炎日”，我們?yōu)榇蠹宜蜕夏壳耙腋涡滤幍难邪l(fā)管線盤點，數(shù)據(jù)顯示，一些HBV單藥療法的早期結(jié)果證實具有組合治療的潛力。但是，需要多少組合，哪些成分可以真正消除標(biāo)準(zhǔn)療法之后的乙肝病毒殘留，科學(xué)家仍在探索當(dāng)中。
本文是一篇更加詳細的乙肝在研新藥的進展盤點，分析了全球幾大主要從事乙肝藥物研究的公司Arbutus，強生（Johnson & Johnson），Replico和Assembly Biosciences的研發(fā)管線和策略。令人期待的是，接下來的18個月內(nèi)，這幾家公司即將公布有潛力的單藥療法數(shù)據(jù)，我們有望看到單個作用機制（MOA）添加到標(biāo)準(zhǔn)療法的試驗數(shù)據(jù)出爐。同時，這些不同機制的新藥可能會對更復(fù)雜的組合療法（雞尾酒療法）做出貢獻。讓我們共同期待人類能早日在這一疾病領(lǐng)域取得新的突破。
抗乙肝病毒藥物的作用機制
HBV病毒由核心蛋白組成的衣殼（capsid）組成，其容納松弛的病毒DNA（relaxed viral DNA）。 一旦病毒進入肝細胞，衣殼蛋白將病毒導(dǎo)向宿主細胞核。衣殼驅(qū)除松弛的病毒DNA，宿主細胞的酶將其轉(zhuǎn)化為cccDNA（病毒DNA的活性形式，可以轉(zhuǎn)錄）。轉(zhuǎn)錄的病毒mRNA進入細胞質(zhì)轉(zhuǎn)化為病毒蛋白，包括衣殼蛋白（HBcAg），HBsAg和HBV逆轉(zhuǎn)錄酶。HBsAg從感染的細胞中大量分泌，導(dǎo)致使宿主的免疫系統(tǒng)崩潰。
HBV病毒結(jié)構(gòu)（圖片來源：Antimicrobe.org）
核苷類似物由siRNA（silencing RNA）組成，能夠直接干擾和摧毀病毒RNA，從而起到治療的效果。SOC核苷類似物，如Gilead Sciences的Viread（替諾福韋），能減少血液中乙肝病毒的DNA，但不能根除循環(huán)DNA（cccDNA）在肝細胞中的儲備；也不會對抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系統(tǒng)性免疫抑制。因此，一旦治療停止或中斷，病毒又會重新爆發(fā)。
現(xiàn)有乙肝抗病毒療法的缺陷是HBV表面抗原（HBsAg）仍持續(xù)存在體內(nèi)，引起全身系統(tǒng)性免疫抑制（圖片來源：Replicor官網(wǎng)）
因此，治愈乙肝需要同時從4個方面著手：抑制HBV病毒復(fù)制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中從而下調(diào)機體免疫響應(yīng)；同時也需要重新喚醒/激活宿主的免疫反應(yīng)，使T細胞和B細胞可以識別受感染的肝細胞；形成抑制和消除cccDNA。
Arbutus：全面進攻
Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高級副總裁，該公司在2012年被Gilead以110億美元收購。他發(fā)現(xiàn)并領(lǐng)導(dǎo)了Sovaldi(sofosbuvir)的藥物開發(fā)，該藥2013年一經(jīng)上市，徹底改變了丙肝的治療歷史。（詳細閱讀："公共衛(wèi)生最重要成就之一"是怎么誕生的？）
Michael Sofia博士為重磅丙肝藥物Sovaldi的開發(fā)做出主要貢獻（圖片來源：iupac.org）
現(xiàn)在，Arbutus正在應(yīng)用成功開發(fā)丙肝病毒治療方法相同的創(chuàng)新思維，開發(fā)治愈乙肝的創(chuàng)新療法。Arbutus已經(jīng)建立了全面的研發(fā)管線，涵蓋治療乙肝病毒的四個機制，包括抗HBV病毒復(fù)制，免疫再激活和消除cccDNA。
ARB-1467是Arbutus進展最快的在研藥物，這是一種脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配制的RNAi療法，目標(biāo)是三種HBV病毒基因組的保守區(qū)域。早期數(shù)據(jù)證實它可以抑制HBsAg水平。在歐洲的肝臟研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver， EASL）四月份的會議上，Arbutus公布了ARB-1467在2a期劑量遞增試驗中的18名患者的數(shù)據(jù)。13名患者的HBsAg減少0.5 log以上，其中6人減少1 log以上。該公司正在評估ARB-1467的第四組患者隊列，以每兩周一次的給藥方式，維持一年。
Arbutus建立了治療乙肝病毒作用機制的全面研發(fā)管線（圖片來源：Arbutus官網(wǎng)）
AB-423是一種衣殼抑制劑（capsid inhibitor 1.0），正在臨床1期試驗，2期臨床試驗預(yù)計將于本年開始。去年11月，Arbutus公司在美國肝臟研究協(xié)會（American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD）會議上提交的臨床前資料顯示，AB-423在體外抑制了病毒外殼形成HBV RNA，以及將RNA轉(zhuǎn)化為cccDNA的能力。如果病毒裝配了不正確的外殼，就可以延緩病毒復(fù)制。
AB-506 （capsid inhibitor 2.0 ）設(shè)計為比AB-423具有更好的藥效和藥代動力學(xué)的衣殼抑制劑，有望今年進入臨床。
AB-452 是小分子RNA去穩(wěn)定劑（destabilizer），計劃明年進入臨床試驗。該分子已經(jīng)在臨床前試驗顯示出減少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。這是一個小分子，但它可以像RNAi一樣阻止病毒產(chǎn)生蛋白質(zhì)。Arbutus公司尚未決定是否將AB-452用于代替或補充siRNA療法。
Arbutus也在測試多種方法來刺激免疫反應(yīng)。12月，該公司宣布與Spring Bank制藥公司合作，進行AB-423和SB 9200組合的臨床前研究，SB 9200是靶向RIG-I（DDX58）和NOD2（CARD15）的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活?；罨腞IG-I與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，阻止它與病毒RNA接合以轉(zhuǎn)錄DNA。另外，RIG-I和 NOD2激活后觸發(fā)先天免疫反應(yīng)和，隨后釋放干擾素。
Arbutus的內(nèi)部研究管線還包括檢查點抑制劑，以及直接靶向cccDNA的項目。Arbutus今年開始了ARB-1467與核苷類似物和干擾素組合療法的2期臨床試驗，目標(biāo)是12個月的治療后患者的HBV DNA和表面抗原達到檢測不出的水平。如果AB-423的2期結(jié)果是陽性，Arbutus還將開啟ARB-1467加上AB-423的全新組合療法。2期AB-423單藥臨床試驗將于下個季度開始。
明年，我們將可以看到這些試驗的效果。Michael Sofia博士認(rèn)為：“我們接下來四到五年里可能會看到能提高治愈率，減少治療持續(xù)時間，對患者產(chǎn)生重大影響的乙肝新藥?！?/p>
強生：合作開發(fā)
強生通過內(nèi)部研發(fā)和外部合作建立HBV研發(fā)管線。目前有兩種化合物在臨床前試驗，另一種在1期臨床。
2015年，強生收購Novira Therapeutics公司獲得臨床1期的衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（capsid assembly modulator，CAM）NVR 3-778。強生也有一個內(nèi)部研發(fā)的CAM新藥JNJ-56136379 （JNJ-379）處于1期臨床。去年11月份的AASLD會議，強生公布了JNJ-379的安全性和耐受性數(shù)據(jù)，顯示不良事件輕度至中度。同時體外實驗也顯示JNJ-379減少了HBV RNA水平。強生認(rèn)為，HBV RNA是cccDNA的模板，這是使MOA功能治愈的重要組成部分。同時表示，JNJ-379是兩種衣殼抑制劑中更有效的。
強生的乙肝在研新藥衣殼組裝調(diào)節(jié)劑JNJ-379的作用機制（圖片來源：AASLD）
強生與Arcturus Therapeutics公司在2015年共同開發(fā)臨床前siRNA項目Lunar-HBV。在小鼠實驗中，Lunar-HBV的單次注射導(dǎo)致了HBsAg減少1.7 log，HBV DNA減少1.2 log。該產(chǎn)品含有三個解鎖的核小體單體劑（UNA）寡聚體，靶向所有HBV轉(zhuǎn)錄物并覆蓋所有已知的HBV序列。強生計劃明年初將其推進臨床。
在免疫刺激方面，強生正在開發(fā)TLR7激動劑（2016年從Sino公司獲得許可）觸發(fā)對抗病毒核酸的免疫激活反應(yīng)。強生表示，這種化合物刺激了肝臟中的干擾素釋放，可以緩解T細胞衰竭，但不會產(chǎn)生干擾素全身給藥相關(guān)的副作用。這些副作用，包括流感樣癥狀，使得干擾素難以作為長期的乙肝治療方式。強生公司計劃在AASLD公布臨床前數(shù)據(jù)，并計劃在今年開始1期臨床。
強生公司還有一個早期臨床前疫苗項目，將HBV DNA質(zhì)粒通過皮膚電穿孔給藥。它將質(zhì)粒送到皮膚細胞中，然后皮膚細胞開始釋放HBV抗原并激活T細胞和其他免疫細胞來引導(dǎo)HBV反應(yīng)。
Replicor和Assembly ：少即是多
Replicor和Assembly Biosciences公司都認(rèn)為，雞尾酒療法可以包括更少的成分。
Replicor認(rèn)為，由于核苷類似物已經(jīng)減少了HBV DNA，治愈乙肝的關(guān)鍵在于HBsAg阻斷和使用干擾素提供免疫增強。
Replicator的REP 2139-Ca干擾亞病毒顆粒的形成并阻止HBsAg從細胞中釋放。該化合物是治療慢性肝炎的新型治療劑核酸聚合物（NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS，NAP），具有廣譜抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯鍵的核酸聚合物，作用類似于寡核苷酸; 然而它不是序列依賴性的，使其不產(chǎn)生耐藥性。
Replicor的乙肝在研新藥核酸聚合物（NAP）的作用機制（圖片來源：Replicor官網(wǎng)）
4月份在EASL會議公布的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的30例患者中，REP 2139加Viread和干擾素治療12周，29名患者達到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全檢測不到HBsAg。Replicator預(yù)計在今年10月份的AASLD會議上報告后續(xù)數(shù)據(jù)，評估患者停藥后是否能夠維持這些降低。
Assembly Biosciences公司認(rèn)為靶向衣殼蛋白（capsid）與SOC相結(jié)合可能已經(jīng)足夠，因為衣殼蛋白在HBV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一個核心蛋白組裝調(diào)節(jié)劑（CAM），正在進行慢性乙肝的1b/2期臨床。該公司的假設(shè)是，該分子可能會破壞病毒足夠長的時間，以使宿主產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答，類似于HCV中的成功機制。
Assembly的乙肝產(chǎn)品線主要包括衣殼組裝調(diào)節(jié)劑CAM（圖片來源：Assembly官網(wǎng)）
Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世紀(jì)20年代中期，研究HCV的公司都不愿放棄干擾素，因為該領(lǐng)域普遍認(rèn)為免疫系統(tǒng)需要被刺激，不通過免疫方法永遠無法治愈丙肝。但事實證明，當(dāng)正確的小分子能夠到達肝臟，并將病毒破裂得足夠久，病毒就可以完全清除。 “現(xiàn)在我們在HBV中看到完全相同的爭論。”Assembly公司希望在10月份的AASLD會議上披露ABI-H0731的大量最新數(shù)據(jù)。
我們祝愿這些在研乙肝新藥在臨床試驗中能取得積極成果，早日上市，幫助人類攻克乙肝這個頑疾！
參考資料
[1] HOW FAR INDUSTRY IS FROM ASSEMBLING A FUNCTIONAL CURE IN HBV
[2] Arbutus, Johnson & Johnson, Replicor和Assembly Biosciences公司官網(wǎng)
[3] Capsid assembly modulator JNJ-56136379 prevents de novo infection of primary human hepatocytes with hepatitis B virus
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