新藥IND申請中的CMC申報
藥品的化學(xué)、制造和控制，簡稱CMC，是產(chǎn)品成功開發(fā)并注冊上市的關(guān)鍵要素之一，CMC申報是藥品申報資料中非常重要的部分。IND中CMC的信息一般包括原料藥、制劑的組成、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性和生產(chǎn)控制、安慰劑的信息（特別是在臨床期）、藥品的外標簽、環(huán)境評估信息，其目的是充分證明生產(chǎn)商可以連續(xù)生產(chǎn)和提供質(zhì)量穩(wěn)定和統(tǒng)一的測試樣品。
美迪西藥物分析提供全方位的藥物分析服務(wù)，包括方法開發(fā)和方法驗證，分析測試與放行，穩(wěn)定性研究，大規(guī)模分離和CMC申報文件服務(wù)。FDA對IND中CMC的信息作了限定要求：首先，應(yīng)有足夠的資料證明應(yīng)試藥物的性狀、質(zhì)量、純度和劑量；其次在IND中需要有一個部分用以描述原料藥和制劑的組成，生產(chǎn)和質(zhì)量控制。在IND的不同周期，需要提交的IND資料是不一樣的。
自2018年5月以后，所有到美國申報的IND需要遵循eCTD（電子通用技術(shù)文檔）要求，eCTD對CMC信息的要求主要涉及資料格式和結(jié)構(gòu)。
1、提交足夠的CMC資料
在CMC資料夠與不夠這個問題上，前FDA CMC審評專家、Advaxis公司法規(guī)事務(wù)監(jiān)管杜新博士認為很難有明確的共識，如果將IND的CMC資料遞交給兩個FDA審評員，他們的意見也可能不統(tǒng)一。提供的CMC資料是否足夠要考慮以下因素：
（1）IND在期還是期，是否含有未知或不純的成分；
（2）產(chǎn)品是否含有已知或極可能有毒性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，毒性高低與否；
（3）產(chǎn)品在測試項目過程中是否能保持化學(xué)穩(wěn)定性；
（4）產(chǎn)品是否分布有雜質(zhì)或有潛在的危害健康因素；
（5）是否有雜質(zhì)分布無法被有效檢測出導(dǎo)致無法評估其潛在的健康危險，以及不適當?shù)臉撕灐?/p>
對這些做充分分析理解后，或許就明白CMC信息究竟多少是夠的，另外，杜博士提到FDA有關(guān)Cross-reference（交叉引用），F(xiàn)DA將一個indication（適用癥）為一個IND，不同的indication在臨床報的時候IND可以不一樣，但藥是一樣的，其中包含的CMC信息文件是一樣的。 因此， 在進行下一個IND時無需提供CMC信息文件，只需要Cross-reference。
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2、導(dǎo)致CMC暫停潛在的問題
導(dǎo)致CMC暫停的原因主要從以下幾方面分析考慮：
（1）證明藥品安全性的信息不足，存在較高毒性隱患；
（2）臨床試驗批次雜質(zhì)不合格或雜質(zhì)信息表征不充分；
（3）主細胞或工作細胞庫或病毒庫的研究不充分；
（4）藥品在試驗過程中不穩(wěn)定；
（5）毒理學(xué)研究未定義；
（6）非臨床試驗數(shù)據(jù)不能支持最大人體劑量的界定；
（7）臨床方案設(shè)計不符合規(guī)定的目標；
（8）臨床研究設(shè)計缺乏必要的安全監(jiān)測，以及/或“試驗中止規(guī)則”未被定義或不充分；
（9）非臨床批次與臨床批次之間缺乏關(guān)聯(lián)性。
3、CMC申報中存在的常見問題
（1）原料藥中常見問題 ：雜質(zhì)未定義明確，包括工藝雜質(zhì)、制劑雜質(zhì)、容器中浸出雜質(zhì)或殘留溶劑等；對原料藥的了解不夠充分；遺傳毒性研究不充分；缺乏藥物與安全相關(guān)的臨床與臨床前關(guān)聯(lián)評價；方法及放行標準不適用。
（2）制劑中常見問題：方法及放行標準不適用；處方組成中輔料的了解程度不夠；沒有足夠的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持臨床周期；設(shè)備適用性問題；包材相容性問題。
（3）輔料：IND中對輔料缺乏說明；與藥物的相容性問題；標準問題（USP/NF;FDA非活性成分數(shù)據(jù)庫）；用CP標準可能會存在問題；供應(yīng)商信息（期以后，供應(yīng)商改變后標準有沒有變）；創(chuàng)新輔料的問題；動物型輔料來源問題（如瘋牛病風(fēng)險）。
（4）安慰劑：重視程度不夠；CTD中問題，信息可以較制劑產(chǎn)品相對少，但關(guān)鍵信息不能缺。
（5）生物藥產(chǎn)品中常見問題：生物藥產(chǎn)品相對小分子藥來說結(jié)構(gòu)和分子量比小分子大得多，怎樣確定其結(jié)構(gòu)、純度、效和安全性的問題；生產(chǎn)需求條件更嚴苛—GMP認證；缺乏病毒清除；高風(fēng)險產(chǎn)品缺乏或不適當?shù)拿庖咴詼y定；缺乏最終藥品無菌證據(jù)；缺乏必要的安全評估。
大分子和小分子新藥申報的CMC的相同點是：都需要符合IND要求，遵循eCTD格式，讓審評員能輕松審閱理解。其不同點如下表所示：
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小分子 | 大分子 | |
分子大小 | 小 | 大 |
結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度 | 簡單 | 復(fù)雜 |
IND/CTD中內(nèi)容 | 較少 | 較多 |
遺傳毒性評估 | 有 | 多數(shù)無 |
制劑處方 | 相對復(fù)雜 | 簡單（注射劑） |
生產(chǎn)要求 | 簡單 | 復(fù)雜 |
設(shè)備要求 | 簡單 | 需滿足GMP要求 |
溶解性 | 測定 | —— |
免疫原性 | 無 | 有 |
儲運條件 | 簡單 | 復(fù)雜嚴苛 |
大分子和小分子新藥申報的CMC的不同點
4、臨床試驗注冊中的CMC的關(guān)鍵點
（1）、期臨床試驗是否必須要要cGMP。
（2）、期臨床產(chǎn)品是不需要按照 21 CFR 211上市產(chǎn)品要求，實際上21 CFR 211是主要針對的是商業(yè)產(chǎn)品而不是期藥品，不過還是要按照“縮減版”的cGMP要求。具體有三點：要有明確的操作規(guī)程；能夠充分控制的設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境；要準確、同步記錄生產(chǎn)中（包括測試）的數(shù)據(jù)。
（3）申報IND需要多少個批次批量及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
至少兩個批次，如毒性試驗的批次和臨床試驗的批次；批量只要是代表工藝實際就可以；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)最冒險的是提交兩個點，也就是0和1個月的數(shù)據(jù)。隨著資料的整理，最后遞交的時候補上3個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)即可。
（4）建立藥物的雜質(zhì)庫
在臨床試驗注冊中，還應(yīng)該建立藥物的雜質(zhì)庫，盡可能明確定義雜質(zhì)，對于未知雜質(zhì)使用ICH指導(dǎo)原則予以限定，校驗雜質(zhì)殘留的耐受程度，使用合適的測試方法和適當?shù)臉藴?，對自身產(chǎn)品進行充分的鑒定評估。
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