表達GABA受體的小膠質(zhì)細胞選擇性重塑和修剪抑制性突觸
從小狗的叫聲到雨滴打在窗戶上的聲音，我們的大腦每秒鐘都會收到無數(shù)的信號。大多數(shù)時候，我們不理睬無關(guān)緊要的線索---蒼蠅的嗡嗡聲、樹上樹葉的輕柔沙沙聲---而注意重要的線索---汽車喇叭聲、敲門聲。這使我們能夠在我們周圍的世界中活動、導航，甚至是生存。
大腦篩選這種無休止的信息流的非凡能力是由數(shù)十億個突觸組成的復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡所實現(xiàn)的，突觸是調(diào)節(jié)細胞之間信號傳輸?shù)奶厥膺B接。這些連接有的抑制信號傳輸，有的加快信號傳輸--這是以毫秒為單位的平衡行為，確保我們的大腦以最高效率運作。
如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學院、麻省理工學院和布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)這種抑制和興奮之間的微妙平衡至少部分是由高度專業(yè)化的小膠質(zhì)細胞亞群---大腦的常駐免疫細胞---維持的，它們在抵抗感染和清理細胞碎片方面的作用是眾所周知的。 這項研究在小鼠身上進行，首次揭示了這群特殊的免疫細胞能夠精細地檢測抑制性突觸并專門與抑制性突觸（即減緩細胞間信息流動的連接）接觸。相關(guān)研究結(jié)果于2021年7月6日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“GABA-receptive microglia selectively sculpt developing inhibitory circuits”。
論文第一作者、哈佛醫(yī)學院布拉瓦尼克研究所神經(jīng)生物學研究員Emilia Favuzzi說，“我們發(fā)現(xiàn)，特定免疫細胞和神經(jīng)細胞在早期大腦發(fā)育過程中進行了重要的交流，并形成了對建立平衡的大腦連線至關(guān)重要的相互作用。我們的觀察表明，小膠質(zhì)細胞與特定類型的突觸進行了復雜的相互作用，它們瞄準這些突觸，并以一個突觸接一個突觸的方式塑造神經(jīng)系統(tǒng)。這是我們第一次發(fā)現(xiàn)，某些類型的小膠質(zhì)細胞被招募到某些類型的突觸，并以一種非常特異性的方式與它們接觸?！?/p>
此外，這項研究還顯示，這些細胞通過直接的身體接觸與抑制性突觸相互作用，這是先進的成像技術(shù)使得這些作者能夠?qū)崟r觀察小鼠大腦中的細胞如何相互作用的首次觀察。
這些實驗表明，這種接觸是通過位于小膠質(zhì)細胞表面的GABA受體發(fā)生的，并使這些細胞與釋放GABA的抑制性突觸精確接觸。GABA是大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對細胞間的信號傳遞起著制動作用。這項研究顯示，GABA似乎作為一種引誘信號作用于特定的小膠質(zhì)細胞亞群，邀請這些細胞盡情享用釋放GABA的抑制性突觸。
此外，這些實驗顯示，這一過程是通過三個步驟進行的：移動、識別和攝取。這項研究表明，對GABA敏感的小膠質(zhì)細胞吞噬抑制性突觸的方式與這些細胞吞噬病原體或細胞垃圾的方式很相似。
這些作者說，這些見解可能為大腦中神經(jīng)連線出現(xiàn)差錯的疾病開發(fā)新的治療方法提供了重要的線索。這樣的缺陷會破壞興奮和抑制之間的微妙平衡，并導致感官知覺上的嚴重功能失調(diào)---從一個極端的感覺過度刺激到另一個極端的感覺遲鈍。這類感覺障礙經(jīng)常出現(xiàn)在自閉癥譜系障礙、多動癥（ADHD）或精神分裂癥等疾病中。
Favuzzi補充說，“在不遠的將來，我們可以通過招募特定的小膠質(zhì)細胞負責重塑和修剪特定的突觸，尋找方法來選擇性地切換或調(diào)整大腦中興奮性和抑制性連接之間的平衡?！?/p>
專家和全才
長期以來，小膠質(zhì)細胞因其在識別和消除微生物以及清理中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細胞碎片方面的作用而聞名。但是最近的研究已發(fā)現(xiàn)，這些收集垃圾的細胞也可能兼職作為大腦連線的調(diào)節(jié)者。它們通過幫助建立神經(jīng)連接，然后通過修剪它們來移除不再需要的突觸，從而組裝大腦的神經(jīng)回路。越來越多的研究為這些免疫細胞提供了新的視角，表明它們在大腦連線方面可以發(fā)揮多種作用。
然而，小神經(jīng)膠質(zhì)細胞是如何精確地完成它們的突觸調(diào)節(jié)工作的，這仍然是一個謎，而這些新的研究結(jié)果正開始解開這個謎。這些結(jié)果表明，小膠質(zhì)細胞可以選擇性地附著和接觸抑制性或興奮性突觸，對其中的一種突觸（抑制性突觸或興奮性突觸）表現(xiàn)出驚人的分子親和力。
最初的一組實驗顯示，剔除小鼠細胞中的所有小膠質(zhì)細胞會破壞抑制性和興奮性神經(jīng)連接，這一發(fā)現(xiàn)并不令人驚訝，它表明小膠質(zhì)細胞會影響兩種類型的神經(jīng)連接。但是，當這些作者特別關(guān)注細胞表面表達GABA受體的小膠質(zhì)細胞亞群時，他們觀察到這些細胞只尋找并接觸釋放GABA的抑制性突觸。
在另一項關(guān)鍵的實驗中，這些作者從這些特定的小膠質(zhì)細胞中移除GABA受體。當他們這樣做時，這些細胞失去了對抑制性突觸的胃口。與擁有完整GABA受體的小膠質(zhì)細胞相比，這些經(jīng)過基因改造而缺乏GABA受體的小膠質(zhì)細胞與抑制性突觸形成的連接非常少。與此同時，從小膠質(zhì)細胞中移除GABA受體對興奮性突觸沒有影響，再次強調(diào)了它們對特定類型突觸的親和力。
圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.06.018。
在小膠質(zhì)細胞上缺乏GABA受體的小鼠有大量的抑制性突觸，并在其神經(jīng)元中表現(xiàn)出高水平的抑制性信號傳導。相比之下，他們的興奮性神經(jīng)元的活動仍然沒有改變。
接下來，通過使用一種名為MERFISH的新成像技術(shù)，這些作者能夠在小鼠身上觀察到并區(qū)分小膠質(zhì)細胞亞型。然后，他們以顆粒狀的精確度測量了小膠質(zhì)細胞的基因表達在GABA受體存在或不存在的情況下的變化。
在最后一步，這些作者想確定從小膠質(zhì)細胞中移除GABA受體是否會在事實上導致小鼠的行為變化。確實如此。小膠質(zhì)細胞表面上缺乏GABA受體的年輕小鼠表現(xiàn)出過度抑制反應的特征--它們不感興趣，不參與，比它們的同伴跑得少，跳得少，冒險離開它們周圍環(huán)境的次數(shù)也少得多，對探索它們周圍的空間沒有興趣。
但是，當這些小鼠長大到成年時，有趣的事情發(fā)生了。當完全長大后，它們變得越來越好動。它們跑得更快，跳得更多，并大膽地探索它們的環(huán)境。事實上，當這些作者分析突觸的類型和數(shù)量時，他們觀察到年輕小鼠中過多的抑制性突觸在成年后變成了抑制性突觸不足。他們說，這一有點反直覺的發(fā)現(xiàn)提示著存在一種過度補償機制在發(fā)揮作用。
Fishell說，綜合來看，這些見解為開發(fā)能夠校正突觸連線缺陷的治療方法奠定了基礎(chǔ)?！半S著對小膠質(zhì)細胞的類型和專門化有了更好的了解，我們可以開始設(shè)計治療方法，以便在神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)時對其進行校正?！?/p>
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項目成果
